Anime Shiki berlatar di sebuah desa kecil bernama Sotoba, yang dikenal dengan suasana tradisionalnya dan dipenuhi pepohonan cedar. Cerita bermula ketika keluarga misterius, Kirishiki, pindah ke sebuah mansion bergaya Eropa di pinggiran desa. Tak lama setelah itu, penduduk desa mulai meninggal secara misterius akibat penyakit aneh yang tidak dapat dijelaskan.
Natsuno Yuuki, seorang pemuda yang skeptis terhadap kehidupan di desa, dan Toshio Ozaki, kepala dokter desa, mulai menyelidiki fenomena ini. Mereka segera menemukan bahwa kematian-kematian tersebut terkait dengan makhluk bernama Shiki, sejenis vampir yang hidup dengan memangsa manusia.
Seiring berjalannya waktu, batas antara manusia dan Shiki menjadi kabur, dan konflik moral muncul: siapa yang layak untuk bertahan hidup?
