Nyan Koi! berfokus pada Junpei Kousaka, seorang siswa SMA yang alergi terhadap kucing namun hidup bersama keluarganya yang memelihara seekor kucing. Suatu hari, Junpei secara tidak sengaja merusak patung dewa kucing dan mendapatkan kutukan: dia sekarang bisa memahami bahasa kucing, namun jika dia tidak memenuhi syarat kutukan tersebut, dia akan berubah menjadi kucing, yang tentu saja berbahaya bagi dirinya karena alerginya.
Untuk mengangkat kutukan tersebut, Junpei harus melakukan serangkaian tugas yang melibatkan membantu kucing-kucing di sekitarnya. Namun, ini tidak mudah karena kucing-kucing ini sering memberikan permintaan yang rumit dan aneh. Di tengah kesulitan memenuhi permintaan para kucing, Junpei juga harus menghadapi situasi romantis di sekolah, terutama dengan Kaede Mizuno, gadis yang ia sukai, yang kebetulan sangat menyukai kucing.
Seiring berjalannya waktu, Junpei tidak hanya membantu kucing-kucing, tetapi juga terlibat dalam berbagai situasi kocak dengan teman-teman sekelasnya, termasuk beberapa gadis yang tanpa sengaja mulai memiliki perasaan padanya. Sementara itu, Junpei terus berusaha mencari cara untuk mematahkan kutukan sebelum dia benar-benar berubah menjadi kucing.
