Mashiro no Oto – Setsu Sawamura, seorang pemuda yang ahli bermain shamisen, kehilangan arah dalam hidupnya setelah kematian kakeknya, Matsugorou Sawamura, seorang maestro shamisen. Setsu mengidolakan kakeknya dan belajar bermain shamisen dari beliau sejak kecil. Namun, kehilangan Matsugorou membuat Setsu merasa kehilangan tujuan, karena ia merasa tidak mampu bermain seperti kakeknya.
Dalam upaya untuk menemukan makna baru dalam musiknya, Setsu meninggalkan kampung halamannya di pedesaan dan pergi ke Tokyo. Di sana, ia bertemu dengan berbagai orang yang memiliki hubungan unik dengan musik dan kehidupan, termasuk kakaknya yang eksentrik dan seorang artis yang mengenalkannya pada dunia hiburan modern.
Setsu mulai menemukan kembali passion-nya melalui interaksi dengan orang-orang di sekitarnya, serta melalui partisipasi dalam kompetisi shamisen. Dalam proses ini, ia berusaha menciptakan suaranya sendiri yang unik, alih-alih hanya meniru permainan kakeknya.
