Koi to Uso berlatar di masa depan, dimana pemerintah Jepang menerapkan program “The Red Strings of Science,” sebuah sistem yang menggunakan algoritma untuk mencocokkan pasangan yang ideal berdasarkan faktor genetika dan kompatibilitas. Pada usia 16 tahun, setiap warga negara akan menerima pemberitahuan dari pemerintah yang memberi tahu mereka siapa pasangan hidup mereka. Pernikahan yang diatur ini diharapkan dapat menghasilkan kebahagiaan dan mengurangi masalah sosial seperti perceraian.
Yukari Nejima adalah seorang remaja berusia 15 tahun yang hidup di dunia ini. Meskipun mengetahui bahwa dia akan dijodohkan oleh pemerintah, Yukari telah lama memendam perasaan cinta kepada teman sekelasnya, Misaki Takasaki. Tidak ingin menyia-nyiakan perasaannya, Yukari mengumpulkan keberanian untuk menyatakan cintanya kepada Misaki sebelum pemberitahuan jodohnya tiba.
Yang mengejutkan, Misaki ternyata membalas perasaan Yukari. Namun, kebahagiaan mereka tidak berlangsung lama, karena Yukari segera menerima pemberitahuan jodoh dari pemerintah, yang menyatakan bahwa pasangan resminya adalah Ririna Sanada, seorang gadis yang belum pernah ia temui sebelumnya.
Ketika Yukari bertemu dengan Ririna, dia mendapati bahwa Ririna mendukung hubungan Yukari dengan Misaki dan ingin membantu mereka. Namun, seiring waktu, Ririna sendiri mulai mengembangkan perasaan terhadap Yukari, menciptakan konflik emosional di antara ketiga remaja ini.
