Juuou Mujin no Fafnir berlatar di dunia di mana makhluk-makhluk raksasa yang dikenal sebagai “Dragons” tiba-tiba muncul dan membawa kehancuran besar. Setelah kemunculan Dragons, manusia juga mulai melahirkan gadis-gadis yang memiliki kekuatan sihir dan kekuatan yang mirip dengan Dragons, yang dikenal sebagai “D.”
Cerita berpusat pada Yuu Mononobe, satu-satunya pria yang diketahui sebagai D. Yuu dikirim ke Midgar, sebuah akademi khusus untuk gadis-gadis D, untuk melatih dan belajar mengendalikan kekuatannya. Di sana, ia bertemu dengan berbagai gadis D lainnya, termasuk adik perempuannya, Mitsuki Mononobe, yang sudah lama terpisah darinya.
Saat Yuu menyesuaikan diri dengan kehidupannya di Midgar, dia dan para gadis D harus menghadapi ancaman dari Dragons yang masih terus muncul dan berusaha menghancurkan dunia. Seiring waktu, hubungan Yuu dengan para gadis D, terutama dengan Iris Freyja, seorang gadis D yang ceria namun canggung, mulai berkembang, dan mereka bekerja sama untuk melawan ancaman Dragons.
