Higashi no Eden ceritanya dimulai pada 22 November 2010, ketika Jepang dihantam serangan misterius oleh sepuluh misil yang tidak menimbulkan korban jiwa. Peristiwa ini disebut “Careless Monday”. Beberapa bulan kemudian, seorang gadis muda bernama Saki Morimi sedang melakukan perjalanan ke Washington, D.C., dan secara tak sengaja bertemu dengan seorang pria aneh yang benar-benar telanjang di depan Gedung Putih. Pria itu mengaku bernama Akira Takizawa, tetapi ia kehilangan ingatan dan hanya memiliki dua benda: sebuah ponsel misterius yang terhubung dengan saldo 8,2 miliar yen, dan sebuah pistol.
Akira kemudian mengetahui bahwa ia adalah bagian dari permainan yang disebut “Seleção”, di mana 12 peserta masing-masing diberikan uang dalam jumlah besar dan sebuah ponsel yang dikelola oleh seorang operator bernama Juiz. Tugas mereka adalah menggunakan uang tersebut untuk “menyelamatkan Jepang” dengan cara apa pun yang mereka anggap cocok. Namun, ada aturan: jika uang mereka habis tanpa memberikan dampak berarti, mereka akan “dihapus”. Selain itu, mereka juga harus menghindari ancaman dari Seleção lain yang mungkin memiliki tujuan bertentangan. Bersama Saki, Akira mulai menelusuri misteri masa lalunya, tujuannya dalam permainan ini, dan kebenaran di balik para Seleção lainnya.
