Happy Lesson mengisahkan kehidupan seorang siswa SMA bernama Chitose Hitotose, yang menjadi yatim piatu setelah kedua orang tuanya meninggal. Setelah beberapa waktu tinggal sendirian, lima guru di sekolahnya, yang semuanya wanita, memutuskan untuk mengadopsinya dan menjadi “ibu” angkatnya agar dia tidak merasa kesepian.
Kelima guru ini, masing-masing dengan kepribadian dan pendekatan yang berbeda, berusaha merawat dan mengasuh Chitose dengan cara mereka sendiri. Para “ibu” ini termasuk Mutsuki Ichimonji (guru bahasa Jepang yang lembut), Yayoi Sanzenin (guru matematika yang serius dan tegas), Uzuki Shitennou (guru seni yang penuh energi), Satsuki Gokajo (guru olahraga yang atletis), dan Kisaragi Ninomai (guru ilmu pengetahuan yang canggung dan penyendiri).
Namun, meskipun mereka berniat membantu Chitose, kepribadian mereka yang beragam sering kali menyebabkan kekacauan, membuat kehidupan sehari-hari Chitose dipenuhi dengan situasi yang lucu dan tidak terduga. Sementara itu, Chitose juga harus menjaga rahasia tentang situasi keluarganya yang tidak biasa ini dari teman-temannya di sekolah.
