Ergo Proxy berlatar di masa depan dimana dunia mengalami kerusakan ekologis yang parah, memaksa manusia untuk tinggal di kota-kota kubah yang tertutup rapat. Salah satu kota ini adalah Romdo, di mana manusia hidup berdampingan dengan AutoReivs, robot humanoid yang membantu aktivitas sehari-hari. Kehidupan di kota ini diatur secara ketat untuk menjaga stabilitas sosial.
Cerita berpusat pada Re-l Mayer, seorang inspektur yang bekerja untuk Biro Keamanan. Saat menyelidiki serangkaian pembunuhan aneh yang melibatkan AutoReivs yang terinfeksi oleh virus bernama Cogito (yang membuat robot memiliki kesadaran), ia menemukan kebenaran yang mengerikan. Dalam penyelidikannya, Re-l menghadapi makhluk misterius yang disebut Proxy, entitas kuat yang tampaknya memiliki hubungan dengan kehancuran dunia.
Bersamaan dengan itu, Vincent Law, seorang imigran dari luar kota yang bekerja memperbaiki AutoReivs, terlibat dalam peristiwa ini. Ketika dia difitnah dan menjadi buronan, Vincent menemukan bahwa dirinya memiliki hubungan yang mendalam dengan Proxy dan kebenaran di balik keberadaannya.
Re-l, Vincent, dan robot kecil bernama Pino memulai perjalanan penuh bahaya di luar Romdo untuk mengungkap misteri Proxy dan mencari arti sejati dari keberadaan mereka di dunia yang telah rusak ini.
