Di dunia Demi-chan wa Kataritai, “demi-humans” atau “demi,” adalah makhluk-makhluk legendaris seperti vampir, succubus, dullahan, dan yuki-onna (wanita salju) yang hidup berdampingan dengan manusia biasa. Meskipun mereka berbeda, para demi berusaha untuk menjalani kehidupan normal di masyarakat.
Ceritanya berfokus pada Tetsuo Takahashi, seorang guru biologi di sebuah SMA yang sangat tertarik pada demi-humans. Dia ingin belajar lebih banyak tentang mereka, terutama bagaimana mereka beradaptasi dengan kehidupan manusia modern. Namun, demi-humans cukup jarang ditemui, sehingga minat Takahashi-sensei sebagian besar tetap menjadi rasa ingin tahu teoretis—sampai suatu hari ketika dia menemukan bahwa tiga muridnya dan satu rekan kerjanya adalah demi-humans.
Murid-murid itu adalah Hikari Takanashi, seorang vampir yang energik dan ceria; Kyouko Machi, seorang dullahan yang tenang dan cerdas yang harus hidup dengan kepalanya yang terpisah dari tubuhnya; dan Yuki Kusakabe, seorang yuki-onna yang pendiam dan pemalu yang khawatir akan kekuatannya. Sementara itu, rekan kerja Takahashi adalah Sakie Satou, seorang succubus yang mencoba sebaik mungkin untuk menghindari menggoda pria secara tidak sengaja.
Dengan penuh semangat, Takahashi-sensei memulai serangkaian wawancara dengan para demi, berusaha memahami kehidupan sehari-hari mereka, tantangan yang mereka hadapi, dan bagaimana mereka merasakan dunia di sekitar mereka. Seiring waktu, dia menjadi sosok yang penting dalam kehidupan para gadis ini, membantu mereka mengatasi masalah yang terkait dengan identitas mereka sebagai demi-humans, serta memberikan mereka dukungan emosional yang mereka butuhkan.